1921年7月，中共“一大”在上海召开。一大代表、广州党支部的负责人陈公博在会上表现得趾高气扬，自以为是，目无组织。会议期间，遭到法国巡捕的搜查，为安全起见，决定转移到嘉兴南湖的游船上继续开会。陈公博却坚持不去，带着老婆来到杭州游山玩水。当他返回上海时，会议早已结束。

事后，中共中央特派张太雷去广东，要求他立即去上海向党组织作出解释。陈公博不但断然拒绝，还给陈独秀的信中说：“今后独立行动，不受党的约束”。不久又在广州党组织会上公开宣布：“我不再履行党的任务”。甚至还扬言：“拟离党而另组广东共产党”。鉴于陈公博分裂党的严重错误言行，而且难以挽救，中共中央于1923年春决定将其开除出党。

就在这一年11月，陈公博赴美哥伦比亚大学研究院攻读经济学硕士学位，得到了汪精卫的大力帮助。1925年4月回国后，廖仲恺亲自介绍他加入国民党，担任国民党中央党部书记长。

陈公博先紧紧追随汪精卫，后又与蒋介石打得火热。由于蒋介石与汪精卫的矛盾十分尖锐，陈公博反复权衡，还是选择到武汉，投入汪精卫的怀抱。

在武汉期间，陈公博不仅支持汪精卫反蒋、讨蒋，同时也公开分共、反共。在演绎了宁、汉分裂与合流的丑剧与恶剧之后，蒋介石东山再起，派军队去抓陈公博，吓得他只身逃往香港。

陈公博卷土重来，于1928年冬又邀集“粤方委员”顾孟余、王法勤等人成立“中国国民党改组同志会”，自己为负责人，公开打出改组国民党的旗号，与蒋介石对着干。蒋介石恼羞成怒，1929年初召开的国民党“三大”作出决定，永远开除违反本党纲纪的陈公博党籍。

1抗战开始后，陈公博赴越南河内与汪精卫见面，并于周佛海、陶希圣等人发表了响应日本首相近卫文声明的卖国《艳电》。在日本的支持下，汪精卫公开组织卖国政府，并派老婆陈壁君赴香港请陈公博出山“匡政”。陈公博“忸怩”一阵以后，终于回到上海，并向汪精卫表白说“你以跳火坑的精神扭转乾坤，决定牺牲一切，我只有与你分忧分扰了”，一付十足的汉奸嘴脸。

1941年3月30日，南京正式组建“国民政府”，汪精卫自任主席和行政院长，陈公博担任立法院院长、军事委员会副委员长兼训练部长，是仅次于汪精卫的第二大汉奸。鉴于陈公博卖国投敌，成了民族败类，在全国人民声讨的怒潮中，国民党中央在五届八中全会上，再次把陈公博开除出党。

投敌卖国的汪精卫没有得到好下场。1943年底，由于急需取出伤及后背的子弹，汪精卫被迫接受多次手术。次年初，在日本治疗的汪精卫因三节胸椎骨严重变形，骨膜发炎溃烂，形同枯尸。11月10日下午，汪精卫在日本名古屋市一座冰冷的地下室内死去。按照他生前安排，由陈公博接任伪国民政府主席、行政院长等职，成了汪精卫的继承人。