在五四运动中，吴佩孚公开表示支持爱国学生。他说:“大好河山，稍有人心，谁无义愤。彼莘莘学子，激于爱国热忱而奔走呼号，前仆后继，以草击钟，以卵投石……其心可悯，其志可嘉，其情更可有原。”并要求释放学生，收回青岛。五四运动直接目标之一是拒签巴黎和约，即“外争国权”。但当时却有所谓“两害取轻，毅然签字”的叫嚣。对此，吴佩孚联络谭延闿、赵恒惕、冯玉祥等61名南北将领公开通电表示反对签约。吴佩孚说:“顷接京电，惊悉青岛问题有主持签字噩耗，五衷摧裂，誓难承认。”并驳斥了“两害取轻”的论点，说:“如谓不签字则失英、法、美诸国之感情，亦未闻有牺牲本国绝大之权利，而博友邦一时之欢心者。”最后吴佩孚以极为尖锐的措词痛斥日本侵华野心，再次表示军人的爱国之责，不惜对日一战。一时，吴佩孚有“爱国将军”之美誉。

1932年，已经兵败下野多年的吴佩孚定居北平，受到张学良的隆重欢迎。可是，吴佩孚却曾当面大骂张学良在“九一八事变”中不抵抗日本侵略者，痛失东北。

“七七事变”后北平沦陷，吴佩孚坚决不入外国租界，仍然住在什锦花园11号，顶住了日本侵略者的软硬兼施，宁死不当汉奸。

日本侵略者侵占北平后，自认为吴佩孚可以利用。于是，日本特务头子土肥原贤二、汉奸齐燮元等相继粉墨登场，劝吴佩孚“出山”。一时间，“吴公馆”门前车水马龙、说客盈门。但是，吴佩孚却提出“出山”的先决条件是日军先撤出北平，使说客们碰了钉子。

日本侵略者见软的不行，便来硬的。强迫吴佩孚举行一次中外记者招待会，公开表明对“日中议和”的态度。事先，土肥原贤二拟了题为“一切赞成日方主张”的稿子，要求吴佩孚在记者招待会上宣读。同时，还伪造了一封吴佩孚主张“日中议和”的通电在报刊上公布。吴佩孚通过家属向美国记者郑重声明，否认此事，以正视听。

在记者招待会上，日方向与会的130多位中外记者散发他们伪造的吴佩孚发言稿。但吴佩孚将“发言稿”弃之不用，却发表了自己对和平的看法，提出了包括“日本无条件撤军”和“中国应保持领土和主权完整”等中日和平的先决条件，并说明一切均以发言为准，会上印发的稿件是假的。然后，对于记者提问一律笑而不答，使日本侵略者大丢其脸。

1939年12月4日，吴佩孚辞世，享年66岁，距举行记者招待会仅10个月。关于吴佩孚的死因有两种说法，一曰病逝，一曰惨遭日本人的毒手。

吴佩孚逝世后，迁都重庆的国民政府立即在《中央日报》上发表唁电，表彰吴佩孚“精忠许国，大义炳耀”；最高国防委员会追赠吴佩孚为“一级上将”。