卡发城遭劫两个月后，鼠疫杆菌沿着意大利商人的黑海航道，抵达了拜占庭帝国的首都：康斯坦丁堡（Constantinople） 。大胆的拜占庭皇帝Johannes Cantacuzenos亲自下到平民的生产生活第一线，细致地询问了疫情，他与此有关的亲笔记录一直保存到今天。所幸他自己没有被传染，要知道如果一旦患病，即便当时最好的医生也全然无用。10月，热那亚和威尼斯这两座地中海上的商业明珠成了鼠疫的下一批牺牲品，死者人数激增，热那亚政府在恐慌中下令调动全部舰队封港，外来船只有敢入港的，一律以炮火击沉。一艘这样的商船被迫沿着海岸线孤独地寻找能够容纳自己的港口，最终浪漫与宽容气息浓厚的马赛港接受了它，也同时把黑死病这头恶狼引入了法兰西的家门口。与此同时，整个意大利都开始采取紧急隔离措施，阻止热那亚和威尼斯两国公民入境。次年夏天，一位热那亚人到皮亚琴察去看亲戚，当时天下着大雨，城里的人不放他进去，他只好淋着雨在外面边哭边恳求。到了天黑时分，他的亲戚终于忍不住了，偷偷打开了城门，带他回家过夜。次日早上，那位亲戚上街去……几天之后，皮亚琴察城里就没有活人了。几周之内，米兰、都灵、维罗纳、佛罗伦萨……鼠疫所到之处，食品匮乏，物价飞涨，道德败坏，家庭破裂，教会崩溃，政府瓦解，完全就是一副世界末日即将到来的景象。

在1348年，鼠疫除肆虐于意大利之外，又兵分三路：西路，由一位从巴勒斯坦返回圣地亚哥的朝圣者带入伊比利亚半岛，在西班牙西南部为祸尤烈，仅在旅游城市马洛卡，就死了30000多人；西北路，经“黑王子”的首府波尔多北上，进入法兰西北部平原区，弗兰德城邦人口为之下降了五分之一，就连此时刚刚为英格兰占领的加莱也包括在内；东北路，经奥地利传入神圣罗马帝国境内，埃尔福特死了12000人，明斯特死了11000人，美因兹死了6000人，都相当于它们当时总市民数的三分之一以上。人们注意到，一个奇怪的现像是，疾病的传播速度越来越快，原因大概是从东欧到西欧，人口密度逐步上升的缘故。到这年年底时，黑死病的疫区几乎已经遍及整个欧洲大陆，除了被海峡阻挡的不列颠群岛和斯堪地纳维亚半岛以外，没有一个国家能够幸免于难。而且，就连这两块风水宝地的沦陷显然也只是时间问题了。1349年春天，沉睡许久的黑死病突然从加莱进入海峡群岛，惊恐万状的英格兰国王爱德华三世失去了他平时在战场上的冷静，听从御医的建议，下令禁止全国人民捕鱼。但这被证明毫无效果：黑死病以空前的速度长驱直入大不列颠，截止到五月份为止，伦敦原有的五万居民只剩下了三万，直到16世纪才恢复原先的数目；英格兰当时的第二大城市诺维奇的常住人口从12000人锐减到了7000人，从此再也没有能重现往日的辉煌；牛津大学的三万教职员和学生死的死，逃的逃，一年之后只剩下了6000人。当1351年疫情得到控制之时，英伦三岛和爱尔兰已经损失了它们总人口的40%左右，远远高于它们在英法百年战争中的总损失。1349年5月，一艘英国商船又远渡重洋，把鼠疫带到了斯堪地纳维亚，而当时控制着波罗的海沿岸的汉萨商业同盟又以极高的效率将它散布到了至此为止还相对安全的德意志和波兰北部。甚至格林兰岛都因此遭了殃：长期在冰天雪地中苦苦挣扎的当地居民得不到欧洲大陆送去的例行补给，没有一个活过1350年。