艾菲索斯城建成后不久，安德洛克勒斯在与卡里亚人（小亚细亚古代民族，Carians）的战争中战死，艾菲索斯城的后续发展变得缓慢。公元前7世纪，辛梅里安人（Cimmerians）攻克艾菲索斯，焚毁整个城市，包括该城附近的世界古代七大奇迹之一的阿尔特米斯神庙（the temple of Artemis）。公元前6世纪，利底亚国王克罗伊芳斯（Croesus）率军夺取艾菲索斯，下令重建该城。

　　不久，波斯人灭掉了利底亚王国，继续扩建艾菲索斯，疏浚港口，开辟了自艾菲索斯经利底亚旧都萨迪斯至波斯阿契美尼德王朝首都苏萨（Susa）的商路。公元前4世纪，马其顿国王亚历山大大帝挥师征服安纳托利亚，刺激了艾菲索斯城的商业，其部将利希马科斯（Lysimachos）驻守该城，颁布鼓励贸易的法令，使该城成为爱琴海东岸的贸易中心，同时沿城周边地带兴建防御工事，城内面积达九平方公里。在这个时期，城内第一次拥有了剧场、赛跑场和竞技场。

　　公元17年，艾菲索斯城毁于大地震。罗马帝国第二任皇帝提比略，下令重建。哈德良（Hadrian）时期，城区主要建筑的风格由希腊特色转变为罗马特色。由于圣母玛利亚选择在艾菲索斯旁边的夜莺山安度晚年，故基督教被引入该城。公元6世纪，艾菲索斯城通往爱琴海的河道严重淤塞，造成贸易中断，居民被迁至阿亚索鲁克山一带。

　　透过陆地与周边地带开展贸易，城内变为宗教活动场所，兴建了著名的圣·约翰教堂，拜占庭皇帝查士丁尼一世专门视察过教堂。1090年，艾菲索斯被塞尔柱突厥国攻占，希腊化和罗马化时代的文化遗迹基本上得到了保护。奥斯曼帝国时期开始了对遗迹的研究。土耳其共和国成立后，艾菲索斯被开辟为旅游景点。